植入式医疗器械的监管标准

植入物和植入式医疗器械的技术标准与法规

1 引言

在过去的一个世纪中，医疗器械极大地促进了医疗保健水平的提升。从诊断到治疗，全球数以百万计的患者依赖医疗器械进行诊断、影像、监测或功能恢复。2013年，全球医疗器械市场估计为€3100亿欧元，美国（€1100亿欧元）和欧盟（€1000亿欧元）是主要市场（PricewaterhouseCoopers, 2013）。该市场既庞大又复杂：根据全球医疗器械命名系统（GMDN），五十万种不同产品可归入2万个通用组（Eucomed, 2013）。预计全球医疗器械市场将实现稳定增长，复合年增长率4.9%，到2020年将达到€4900亿欧元（Research and Markets, 2015）。

监管与监督旨在确保医疗器械在进入市场前的安全性和有效性。为解决这一问题，各国政府设立了监管机构以监督医疗器械市场。在许多情况下，患者的生命依赖于这些器械的性能，或会因其性能或失效而受到严重影响。因此，针对每种医疗器械分类，已设计出特定的监管路径，以确保其安全性和有效性，并在进入市场前获得相关主管部门的批准。本文概述了医疗器械的监管情况，并探讨了该领域的历史、现行监管体系及未来方向（Eucomed, 2014；食品药品监督管理局, 2015a,b,c； Kramer 等, 2012）。

2 医疗器械监管历史

医疗器械监管的创建与发展源于公众对有缺陷的医疗器械不良事件的关切，例如20世纪70年代美国的心脏起搏器问题（Siddons和Davies，1973），以及此前药品相关事件，如1937年的“磺胺酏剂灾难”（食品药品监督管理局，2010a，b）。随着疾病诊断与管理对医疗器械需求的增长，以及对患者和使用者所面临风险（电离辐射，材料科学与材料工程参考模块 doi:10.1016/B978-0-12-803581-8.04059-5 1

由于消毒不当导致的感染以及电的使用等问题促使了法规的修订（希格森，2001年）。《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）于1938年签署，以应对磺胺酏剂灾难所暴露出的弱点，并于1976年进行了修订（美国国会，1976年），加强了食品药品监督管理局（FDA）的权限，此前FDA的权限仅限于对市场上已存在的有缺陷的医疗器械制造商进行追责（食品药品监督管理局，2010年a,b；美国国会，1976年）。通过这项新法规，FDA获得了监管医疗器械的权力，引入了基于风险的分类和上市前监管流程，以确保这些产品的安全性和有效性。生物技术产品和医疗技术的发展推动了FDA内部设立专门机构，例如负责医疗器械的器械与放射健康中心（CDRH）。

在欧盟，关于医疗器械监管的重大进展发生在1993年至1998年之间，当时在“新方法”框架内确立了医疗器械的核心法律体系。因此，《欧洲医疗器械指令》（MDD 90/385/EEC、MDD 93/42/EEC 和 MDD 98/79/EC）规定了医疗器械必须满足的要求和监管规定，以获得欧洲符合性认证（CE）标志，并在所有欧盟成员国市场上销售。

需要强调的是，欧盟和美国的监管机构起源不同。美国FDA是一个联邦机构，旨在通过监管药品和医疗器械市场等领域来促进公共健康。而在欧盟，“新方法”框架下制定的规则主要目的是促进成员国之间的产品贸易，稳定基本要求，协调标准，并通过风险评估和符合性评估来支持“单一市场”，减少技术和语言障碍。尽管人类健康与安全性在欧盟监管体系中居于核心地位，但其对创新和医疗技术贸易也高度重视。此外，欧盟的监管并非像美国FDA那样集中化，而是由各成员国的国家主管当局（CA）和公告机构（NB）负责实施。这些欧盟与美国监管机构之间的差异将在后文进一步探讨，有助于解释双方在医疗器械监管重要事项上立场差异的原因，例如在安全性和创新之间的平衡问题。

3 医疗器械和当前法规

医疗器械获得批准并进入市场的路径可分为五个阶段：定义、分类、技术文档准备和质量体系实施、评估以及上市后监管。总体而言，美国和欧盟的路径相似，但这些监管体系之间存在重要差异，如图1和图2所示。这些图例说明了研究人员、制造商、申办者以及发起并可能开展研究以支持向监管机构提交申请的相关人员应了解的主要路径。

3.1 医疗器械定义

医疗器械可能具有不同的功能（结构性、监测性、递送性）、组成（材料、组织）以及使用时长（临时或长期应用），这些特性需要专门的法规来应对。因此，医疗器械与药品、放射性产品或食品有着不同的监管路径。从这个意义上讲，获得市场批准的第一步是确定该产品是否符合监管机构所规定的医疗器械定义。在美国，医疗器械根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第201(h)条进行定义，可简化为“用于诊断、预防或治疗疾病或其他病症的仪器、apparatus、植入物、体外试剂或类似及相关物品，且其作用不依赖于在人体内或体表的化学作用”（美国国会，1938年）。欧盟采用的医疗器械定义与此相似，规定于医疗器械指令（MDD 93/42/EEC，第1,2条，2007年通过指令2007/47/CE修订），具体细节可参见其他资料（欧洲理事会，1993年）。

由于其复杂性和通常较高的风险，有源植入式医疗器械（AIMDS）如心脏起搏器和神经刺激器具有专门的指令（指令90/385/CEE）。在某些情况下，会应用药品或生物制品以提高医疗器械的性能。然而，这些技术改进带来了一些独特和/或额外的人类健康风险，需要进一步的监管。在美国，这些产品被食品药品监督管理局（FDA）定义为组合产品，并受到特定的法定和监管规定的约束（Food and Drug Administration, 2011），而在欧盟，另有附加指令针对这些医疗器械类别进行管理，例如含有人源血液衍生物的医疗器械（指令2000/70/CE）或动物源性衍生物的医疗器械（指令2003/32/CE）。另一项由技术驱动的挑战在于纳米技术在医疗产品中的应用，或由器械产生的纳米颗粒。纳米材料的尺度范围（1至100纳米）可能表现出与其宏观尺度对应物不同的生物学效应，从科学角度来看尚未完全理解，因此需要监管体系和行业特别谨慎并加强监控（Food and Drug Administration, 2014a,b; Scenihr, 2015）。

将产品定义为医疗器械或药品可能较为复杂，具体取决于产品及其宣称方式。例如，用于膝盖骨关节炎的透明质酸注射剂被美国食品药品监督管理局归类为医疗器械（米勒和布洛克，2013年），但欧盟主管部门若宣称该类产品具有抗‐炎症作用并改善关节的黏弹性特征，则可能将其归类为药品（欧盟委员会，2014）。事实上，将产品归类为医疗器械可能并不简单，特别是对于边缘产品而言，这类产品结合了生物制品、化妆品或其他受明确法规管辖的产品特征。如有疑问，制造商或申办者可联系美国食品药品监督管理局器械认定官员（或在更复杂的情况下，联系器械评价办公室），而在欧洲则由国家主管当局提供指导。

为了促进参与复杂的医疗器械市场的制造商和监管机构之间的信息交流，已建立了分类体系和国际共识。这一努力的一个良好范例是全球医疗器械命名系统（GMDN），其旨在通过国际公认的命名系统来标准化医疗器械的识别。此外，美国采用基于联邦法规典（CFR）的分类体系，尽管该体系并非专门针对医疗器械，但能够将具有相似描述、风险和监管要求的医疗器械归类在一起。例如，髋关节金属/聚合物限制性骨水泥或非骨水泥假体被归类为21 CFR 888.3310，属于骨科器械（第888部分）、医疗器械（H分章）以及食品和药品（第21篇）的子类别。

3.2 医疗器械分类

许多监管路径的方面，例如技术要求、符合性评估和上市后监管，都取决于医疗器械对人体健康风险的分类。通常，医疗器械根据其对人体健康的风险从低风险（I类）到高风险（III类或第四类，具体取决于监管机构）进行分类，并考虑其侵入程度和接触持续时间。此外，根据MDD 93/42/EEC（附件IX），欧盟还设有I类（测量型）、I类（无菌型）、IIa类和IIb类子分类。尽管在大多数情况下未发现差异，但同一医疗器械在不同监管体系中的分类可能有所不同。例如，在欧盟被分类为III类的医疗器械

美国可能在日本属于第四类，在欧盟属于IIb类。基于风险的分类将确定要求和市场准入路径。

医疗器械的分类可能根据每种设备的具体特征而有所不同，以美国食品药品监督管理局（FDA）对假体装置的分类为例。以下示例说明了应用材料、涂层以及添加的活性剂等特征如何导致不同的分类。金属对金属关节假体（21 CFR 888.3330）被视为高风险设备（III类）。然而，具有多孔涂层以改善骨整合的设备，例如非骨水泥型髋关节假体（21 CFR 888.3358），属于II类，尽管该分类于1992年从III类调整为II类。当临床情况需要额外的骨组织替代以确保植入物充分固定时，则使用如可吸收钙盐（21 CFR 888.3045）等骨填充材料，此类材料被归类为II类，用于促进骨修复。

最近，一些使用药品或生物分子以提升性能或增加额外功能的组合产品，引发了关于其分类的讨论。例如，一种将金属假体与胶原支架和重组人骨形态发生蛋白结合的产品被归类为III类医疗器械，并获得了美国食品药品监督管理局的批准。因此，这些产品的批准申请需逐案进行分析。

3.3 技术要求和质量体系

在美国，大多数I类和II类医疗器械通过上市前通知510(k)途径进入市场。这些低风险和中等风险的器械不会被正式批准，而是由美国食品药品监督管理局（FDA）基于与先前获批设备的实质性等同性进行审批。在法规术语中，这些先前获批的设备被称为谓词设备。一旦开发医疗器械的研究人员和制造商确定其产品与先前获批的产品具有实质性等同性，他们便可获取有关向FDA提交资料时所需涵盖内容的有用信息。通过查询FDA的产品分类数据库或使用联邦法规法典代码（CFR codes），公众可公开获取有关医疗器械描述、分类、提交类型、良好生产规范（GMP）豁免、必要控制措施以及是否符合第三方审查资格的详细信息。例如，髋关节金属/聚合物限制性骨水泥或非骨水泥假体（21 CFR 888.3310）被归类为II类，除一般控制外，还需实施特殊控制。一般控制足以确定I类器械的安全性和有效性，并涉及医疗器械掺杂、错误标识、禁用产品和注册等问题。该器械的特殊控制措施在FDA发布的指南文件《II类特殊控制指南：髋关节金属/聚合物限制性骨水泥或非骨水泥假体》中有详细说明，包括风险评估、控制措施、简化510(k)内容、无菌性、材料和性能特性（FDA文件 þASTM共识标准 þISO共识标准）以及标签。

然而，III类器械以及不具有实质性等同的产品需要获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市前批准（PMA），该流程包含科学和监管审查，要求进行额外的实验室或临床研究，以评估此类医疗器械的安全性和有效性。在此情况下，医疗器械可通过研究性器械豁免（IDE）进行临床研究，以收集支持PMA或在少数情况下支持510(k)申请的临床数据。此外，制造商必须建立由GMP规定并在21 CFR 第820部分中明确的质量体系（Quality System），以确保FDA监管的产品持续符合相关要求和规格。某些I类和II类器械，如临床用骨水泥混合器和测角仪，可免除GMP要求。

在欧盟，医疗器械必须满足93/42/EEC指令（附件I）中规定的基本要求。这些基本要求包括关注医疗器械安全性和性能的通用要求，以及涉及设计和构造方面的要求，后者涵盖化学、物理和生物特性、测量功能及其他因素的具体方面。尽管非强制性，欧洲标准化机构已采纳了在93/42/EEC指令中引用的协调标准，作为制造商证明符合基本要求的具体流程和措施。此外，制造商必须根据ISO13485标准实施质量体系。

如前所述，医疗器械必须通过使用共识性国际标准进行评估，以证明其符合规格和要求。在获得监管批准之前，根据其分类，许多对医疗器械安全性至关重要的特性将被评估，评估范围从几何检测、磨损测试到动物实验甚至临床调查。用于评估医疗器械安全性和有效性的测试方法的公平性依赖于由监管机构、行业、医学学会和标准组织（如ISO和ASTM）共同制定的标准。

这些标准建立了重要的指南，例如术语、测试条件和预期结果。标准涵盖范围广泛，涉及从一般方面到特定要求的内容。示例如下：ISO 16630，无源外科植入物（通用要求）；ISO 21534，无源外科植入物如关节置换植入物（特殊要求）；以及ISO 21535，无源外科植入物如髋关节置换植入物（特定要求）。

探索ISO 21534:2007标准，该标准列出了其他一组ISO标准，必须使用这些标准来证明已满足要求（例如，髋关节和膝关节假体的通用要求），并支持关节置换植入物的符合性。具体而言，这些标准包括ISO 14630（预期性能、设计特性、材料、设计评估、机械载荷、制造与检验、灭菌、包装和供应商信息）、ISO 7206（疲劳测试）、ISO 14242（磨损测试）以及临床调查（ISO 14155）。针对髋关节假体相较于膝关节假体的特定要求由ISO 21535规定。

该领域另一个重要标准是ISO 10993系列（医疗器械的生物学评价），特别是当一种新的生物材料拟进入市场时。该标准侧重于血液相容性、细胞毒性、皮肤致敏、动物福利和全身毒性等方面，并且必须在研发阶段予以考虑。在纳米技术背景下，ISO 10993–1:2009标准在评估对未来消费者或公共健康风险方面起着重要作用。

尽管并非强制性要求，但内部参考文献确实存在，可能获得认可，通常由ISO或ASTM标准扩展而来，以向制造商提供有关安全性和有效性的附加信息。例如，在髋关节模拟器测试中，低磨损的人工关节可能会经历严苛的情况，如微分离和第三体磨损。

3.4 符合性评估

如前所述，医疗器械通过510(k)或PMA路径获得美国食品药品监督管理局的市场批准。提交给美国食品药品监督管理局的超过三分之二的产品遵循510(k)途径，这有助于加快评估过程，缩短患者等待使用新型医疗器械的时间。美国的监管体系集中在美国食品药品监督管理局，只有部分510(k)审查工作由第三方执行，这些第三方在《510(k)审查认可人员现行名单》中明确界定（食品药品监督管理局，2015a,b,c）。510(k)和PMA路径均需支付费用，分别为5018美元和250,985美元。然而，对于小型企业，这些费用分别降低至2509美元和62,724美元。

欧盟体系监管着28个成员国的医疗器械市场，比美国的相应体系更为复杂。在概述过程中，欧洲指令由各国家主管当局（CA）转化为国家法规，而指定机构（DA）可提名、监督和管理公告机构（NB），这些公告机构是技术上独立的组织，负责检查制造商及其产品是否符合相关要求和规范。但并非所有成员国都设有公告机构（如葡萄牙），也并非所有公告机构都能审查全部技术类型（欧盟委员会，2015）。负责I类医疗器械的制造商或申办者需准备技术文档以支持符合性声明，并直接向主管当局注册并加贴CE标志。然而，I类（无菌型）和I类（测量型）需要额外由公告机构参与，以评估这些子类别的符合性。实际上，IIa、IIb和III类以及有源植入式医疗器械在加贴CE标志前，必须由公告机构（受指定机构监管）进行符合性评估。因此，制造商或申办者必须准备技术文件/设计档案，以支持公告机构所进行的评估。此外，除I类以外的医疗器械制造商必须实施MDD 93/42/EEC中规定的质量管理体系（QMS），并在申请CE标志前遵循ISO 13486标准。在加贴CE标志之前，所有制造商均须完成欧共体符合性声明（内部生产控制），而公告机构的积极评审结果则体现为欧共体型式检验和全面质量保证证书。当公告机构参与符合性评估时，经评估的医疗器械上的CE标志将包含所涉公告机构的编号（CEXXXX）。此后，加贴CE标志的产品可在欧洲自由贸易联盟（EFTA）和欧盟经济区内自由流通，确保所销售产品符合相关要求。关于费用，在欧盟，CE标志涉及三种费用：公告机构收取的认证费用、各主管当局收取的官方费用，以及（如适用）非欧洲经济区制造商支付的授权代表费用。

3.5 上市后监管

医疗器械监管在市场批准后并未结束。所有监管体系中均设有上市后监管（PMS），旨在通过对医疗器械的持续监测及其风险与收益的评估，保护公共卫生与安全。长期效应、罕见不良事件或其他新风险可能仅在上市后阶段被发现，国家监管机构必须始终权衡医疗技术的收益，并根据风险情况采取纠正措施，或最终实施器械召回。美国食品药品监督管理局（FDA）要求建立追踪系统、医疗器械报告（MDR）制度，在某些情况下还要求进行批准后研究。通过医疗器械报告（MDR），可及早发现产品故障或不良事件，并及时采取纠正措施。同样，在欧洲，制造商也须系统地评估医疗器械性能（例如不良事件），并在必要时执行纠正措施。

4 故障案例：金属对金属示例

监管系统依赖于一整套密集的要求、标准以及专家小组或组织的评估，以保障人类健康和安全性。尽管这些系统十分复杂，但近年来仍出现了有缺陷的医疗器械的案例，从而暴露出监管系统中的弱点（Oulharj et al., 2014; Smith et al.,2012）。

2010年代，金属对金属（MoM）髋关节假体的高故障率引发了人们对这些医疗器械安全性的担忧（Smith等，2012）；然而，第一代MoM全髋关节置换术作为III类器械在1976年医疗器械修正案之前已获得批准。第二代MoM髋关节假体作为金属对聚乙烯（MoP）髋关节假体长期磨损相关缺陷的有效替代方案进入市场。与MoM髋关节表面修复装置不同，MoM全髋关节假体被认为具有实质性等同性，因此可通过510(k)途径进行监管，从而免于通过PMA、上市后研究以及骨科医生培训项目提供临床数据（医学研究所，2011； Sedrakyan，2012）。ASR XL 髋臼杯就是加速进入市场所带来的潜在危险的一个很好例子。该器械通过510(k)途径获批；其实质性等同并未针对整体装配，而是分别针对三个主要特征：金属对金属轴承、大股骨头和多孔骨长入表面（Ardaugh等，2013）。因此，所进行的评估考虑了不同的谓词设备以支持实质性等同，并结合这些元件的设计变更，最终导致产生了一种高失效风险的器械，如果进行了临床调查，这种风险本可避免。在欧盟，公告机构在认定设计变更不显著且无需临床数据后批准了这些医疗器械（Cohen，2011）。

因此，欧盟和澳大利亚监管系统将髋关节、膝关节和肩关节假体从IIb类重新分类为III类（澳大利亚政府，2012；欧洲共同体委员会，2005），并且一些金属对金属型号已被召回（Ardaugh etal., 2013；Cohen，2011）。此外，多个骨科医生协会发布了建议，以确保金属对金属器械获得更好的临床结果，例如避免在女性中植入此类器械，并实施严格的随访以诊断与释放金属颗粒和离子相关的潜在不良事件（Cohen，2011；Gunther et al., 2013；药品和健康产品管理局，2010）。

5 医疗器械监管的未来

与医疗技术类似，主管部门正在持续改进医疗器械监管，以克服其局限性并应对新的挑战。此类变革的性质在美国食品药品监督管理局和欧盟之间有所不同，并深受各自监管体系特点的影响。

美国食品药品监督管理局最突出的一点是，在评估医疗器械的安全性与上市时间之间寻求平衡。FDA 推崇必须证明安全性和有效性的广泛临床研究；但这些研究成本高昂且耗时。事实上，美国与欧盟在 PMA 批准上的中位差异为 35 个月（波士顿咨询集团，2012）。加快医疗器械评估的担忧是全球性的（Yamaguchi 和 Chuman，2013），但市场上所有器械都伴随着风险。

尽管医疗器械的安全性至关重要，但设计能够阐明长期效应并识别所有罕见不良反应的研究实际上是不可能的。正如 FDA 所提出的，平衡上市前和上市后数据收集可能是一种有前景的策略。批准前的合理考虑包括在上市前阶段收集足够的数据以证明安全性，并引入适当的上市后控制措施，以证明医疗器械的有效性（食品药品监督管理局，2015a，b，c）。根据此类政策，随着唯一设备标识（UDI）的引入，医疗器械追溯正在得到改进，这将有助于在出现有缺陷或高风险医疗器械时更便捷地进行通知和召回（食品药品监督管理局，2014a，b, 2015a，b，c）。

FDA系统在预算可持续性和通过510(k)途径获批的修正前III类器械方面仍存在一些局限性。向制造商收取的费用仅支持 FDA’年度预算的20%（食品药品监督管理局，2010a,b）。其余80%的预算由美国政府提供。然而，这种依赖性可能带来难以跟上新科学进展需求的问题（Hamburg 和 Sharfstein，2009）。如前所述，510(k) 流程的缺陷可通过金属对金属髋关节假体的例子体现，这些假体已被证明具有高故障率。根据1990年安全医疗器械法案，修正前的III类器械需要进行PMA审查，并提供显示其安全性和有效性的临床证据。否则，必须对这些修正前器械进行重新分类（医学研究所，2011）。然而，与PMA相关的临床数据仍然缺失。此外，FDA正在通过510(k) 拒绝接受政策改进510(k)途径，该政策公开了接受标准，以提高所收到申报材料的整体质量，从而减少510(k)审评过程的失败率和时间（食品药品监督管理局，2012）。

在欧盟体系中，主要问题涉及欧洲监管机构之间的协调、批准的临床要求以及医疗器械上市后监管（Eucomed, 2014）。

基于由公告机构执行的CE标志符合性评估的分散化策略降低了监管体系的整体成本，但也使其面临额外风险（波士顿咨询集团，2012）。大多数公告机构为私营机构；尽管对其指定有相关规则和控制措施，但在某些情况下仍难以确保公告机构在评估医疗器械（尤其是高风险产品）时的公平性。此外，与美国食品药品监督管理局相比，欧盟对上市前临床证据的要求较低，且更侧重于安全性而非有效性。因此，总体而言，欧盟体系更倾向于让患者早期获得医疗技术，但其评估基础相对有限。这些发现表明，欧盟医疗器械监管体系有必要借鉴已在药品监管中应用的一些概念（博尔顿，2013年）。通过随机试验评估医疗器械的有效性，并在已建立的医疗器械协调小组（MDGC）或类似欧洲药品管理局（EMA）的集中化机构等协调良好的欧洲体系内加强上市后监管，将有助于实现更优的监管。目前，公告机构审批系统正在接受审查；然而，欧盟委员会、欧洲议会和欧洲医疗器械行业（欧洲医疗器械行业协会）在拟议解决方案上存在一定分歧（Eucomed, 2014）。与美国食品药品监督管理局类似，欧盟体系正致力于通过建立欧洲医疗器械数据库（EUDAMED）以及引入用于医疗器械识别的唯一设备标识（UDI），加快主管部门之间不良事件的识别和信息交换（欧盟委员会，2010）。欧盟委员会在医疗器械方面面临的其他重要问题包括难以在收集关于边缘产品分类的共识、一次性医疗器械的再处理以及医疗器械造假方面。

6 结论

技术进步和经济环境一直在塑造医疗器械监管的发展以及相关主管部门的组织结构。医疗技术是一个创新且不断增长的市场，正变得越来越全球化。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟（EU）体系被视为典范，并已被其他具有不同特征和创新与安全之间权衡的监管机构所效仿。在美国和欧盟，都存在一些挑战性问题，这些问题将影响医疗器械监管的未来。在一个高度监管的体系中，持续地在各利益相关者之间建立信任，以快速提供安全有效的医疗技术，这一目标更具挑战性。必须利用信息系统的优势，制定新策略，以支持知识和数据交换，并有助于加快审查流程，缩短患者、医疗专业人员、制造商和监管机构之间的距离。